TCGA乳腺癌临床数据资源全面介绍---乳腺癌研究领域的全谱！

2006年，肺肺癌原核生物上图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）计划以多形功能性胶质母蛋白刺毛（GBM）、肺鳞状蛋白肺癌（LUSC）和卵巢浓缩功能性囊腺肺癌（OV）开始为期3年的自贸区概念设计，2009年~2015年非常进一步进行时。到概念设计月末，TCGA网络平台研究课题工不作者已刻划了33种肺肺癌子类10,000余同上症状的原子不同之处，并定义了很多原子病毒功能性。TCGA包含的药理学关键不同之处代表格泛化的信息搜罗。为确保正确适用这些具原核生物不同之处的海量药理学信息，最近TCGA完成一批重大成果，登载格在CellPress大中华区的期刊。

本文对4翌年5日登载格Cell上的一文开展编译。文章阐述以OS（总求生期）、PFI（无进展时数间延迟）、DFI（无病时数间延迟）和DSS（功能性疾病相关存活）为四个主要药理学结果站起的TCGA泛肺肺癌药理学信息森林资源（TCGA-CDR）规范化信息库，并给出了每种肺肺癌子类的站起适用促请。TCGA药理学信息可从原核生物信息共享室内空数间（GDC）网络服务下载，所有的原子信息在下载。药理学信息和原子信息适用同样的标记结构，便于症状的药理学资料和抽取原子信息导入。

TCGA泛肺癌信息库配置文件不同之处

上图1A为药理学信息导入和新方法原理及4个主要药理学站起相异和评估的流程上图,对33份初始登记和97份近期信息文件，共33种肺肺癌子类111,60同上肺肺癌症状的资料开展了妥善处理。表格1为每个TCGA配置文件的都和。按原发抽取根据原子不同之处选入每个配置文件，皮肤胃肺癌（SKCM）的原发和集之同一时数间于故称两种子类都有，其它极少数的原发与集之同一时数间于子类也有研究课题。

上图1. 药理学信息导入和新方法原理及4个主要药理学站起相异和评估流程上图

表格1. TCGA 泛肺癌配置文件不同之处

药理学结果站起OS、PFI、DFI和DSS

总求生期（OS）很不可忽视，优点是定义OS意以外事件时模糊功能性最很低。但适用OS不作站起也许削弱药理学研究课题，因为非肺癌他杀不见得能再现出生物学、摧残功能性或对外科手术缓解。适用OS或均需非常少的随访时数间延迟时数间；很多药理学试验之同一时数间，通常运用于相比较随访时数间延迟时数间较短的DFI或PFI。针对现有TCGA药理学信息，要察觉到除此以外药理学随访时数间延迟在摧残功能性肺肺癌子类结果的不可忽视功能性，因为也许几年内就检视到药理学意以外事件，在生还同一时数间已显现出病情恶化患或进展。对摧残功能性较弱的肺肺癌子类，症状在数十乃至几十年后患，随访期数间也许无法检视足够意以外事件以拥护可靠结果供判断。该新方法的意在是检验TCGA泛肺癌药理学检测的相比较优势和不足，指导理应的新方法和防止随访时数间延迟时数间延迟时数间不足等缺陷。

新方法全部TCGA药理学信息后，结论如下：在信息可获时，OS、PFI及DFI相比较精确，但多数情况下只能估算DSS。上图1B为33种不同肺肺癌子类的OS K-M直线。尽管求生新方法不是TCGA主要最大限度，多数肺肺癌子类求生直线与过去评估相同求生站起的单独研究课题基本相同，GBM、OV（2008, 2011）和很低级别胶质刺毛（LGG）（2015）的TCGA结果就是比较好同上证。PFI、DFI和DSS的K-M直线见上图1C–1E。

上图1 B-E药理学信息新方法

基于每种肺肺癌子类4个站起的检视时数间延迟时数间计算最少随访时数间延迟时数间及意以外事件或检验的之同一时数间位时数间延迟时数间（表格2）。所有的之同一时数间位随访时数间延迟时数间为22.1个翌年，但不同子类肺肺癌该时数间延迟时数间区别极大；GBM和急功能性髓系脑癌（LAML）最短约12个翌年，而肝嫌色蛋白肺癌（KICH）很短约48个翌年。

表格2 相比之下之同一时数间位随访时数间延迟时数间及4个站起的意以外事件与检视之同一时数间位时数间延迟时数间

延揽适用的药理学结果站起

药理学结果站起选取取决研究课题最大限度、意以外事件数量、配置文件大小和结果信息质量。将这些原理和开发的其它原理不作为对单个功能性疾病信息库的测试和补充检验，给出在每种功能性疾病子类之同一时数间适用每个结果站起的促请及或许（表格3）。每种肺肺癌子类的求生站起均无需非常少通过一个主要测试和补充检验才被接受。33种肺癌之同一时数间的13种适用全部4个站起：膀胱尿路上皮肺癌（BLCA）、乳头鳞状蛋白肺癌（CESC）、结肠肺癌（COAD）、食管肺癌（ESCA）、头颈部鳞状蛋白肺癌（HNSC）、肝状蛋白肺癌（KIRP）、肺腺肺癌（LUAD）、LUSC、OV、胰腺肺癌（PAAD）、肉刺毛（SARC）、胃腺肺癌（STAD）和子宫内膜肺癌（UCEC）。无论如何，尚未一个站起的有嗜铬蛋白刺毛和副神经节刺毛（PCPG）。平滑肌弥漫大B蛋白平滑肌刺毛（DLBC）、LAML和腹部腺刺毛（THYM）均一个站起；多余肺肺癌子类2或3个站起，但其之同一时数间一些持保留登载意见。最可靠的是PFI，可无保留地延揽给除LAML（无信息）、DLBC和KICH（果断适用）和PCPG（不延揽）以外的4种。

表格3 站起OS,PFI,DFI及DSS的评估与延揽适用

检验TCGA-CDR及近来系统设计

在乳腺肺癌研究课题之同一时数间，雌激素ER阴功能性症状药理学求生期病因比ER+症状差。分别用OS、PFI、DFI和DSS相比较这两类症状的求生期（上图3A–3D；直线月末于10年随访时数间延迟时数间，但适用整个信息库开展新方法）。单因素所新方法表明，适用PFI（p= 0.005）和DFI（p = 0.001）不作为药理学站起，TCGA之同一时数间ER+乳腺肺肺癌状比ER-症状有非常好的求生期，但适用OS时两类症状数间不不存在区别(p = 0.097) 。此以外，两类症状的DSS（p = 0.009）有相当大区别，断定DSS的潜在价值。以上发掘出猜测了PFI和DFI是特定子类乳腺肺癌原子研究课题的合适站起。

上图3 检验和系统设计实同上

此以外还检验了摧残功能性GBM求生结果站起。TCGA之同一时数间GBM之同一时数间位OS为12.6个翌年，介于当年报道的规范外科手术的12.1个翌年和规范外科手术共同替莫唑胺的14.6个翌年密切关系。之同一时数间位PFI是6.1个翌年，介于当年报道的规范外科手术5个翌年和规范外科手术共同替莫唑胺的6.9个翌年密切关系。显然，TCGA信息库OS和PFI意以外事件时数间延迟时数间与文献保持一致。再次印证OS和PFI不作为GBM原子研究课题的药理学站起效度。

用Cox百分比几赴援回归数学原理确定高期（III、IV期）相比较很低期（I、II期）肺肺癌症状的几赴援比（HR），检验4个站起的TCGA-CDR信息。由于DFI定义与其它结果的定义不保持一致，对延揽适用OS、PFI和DSS的14种子类肺肺癌相比较logHR（表格3）。随后均对保证Cox百分比几赴援论点的功能性疾病开展人口统计（上图3E–3G）。结果断定，14种子类肺肺癌之同一时数间，除数间皮刺毛（MESO）、PAAD和葡萄膜胃肺癌（UVM）以外，高期对比很低期HR在3个延揽站起OS、PFI及DSS上明显偏高。运用于选取抽取的Wilcoxon秩和检验，当适用PFI与DSS（p = 0.0008）或PFI与OS（p = 0.039）测量时，logHR有相当大区别，表明功能性疾病进展和求生站起在HR上不存在种系统偏差；OS与DSS密切关系尚未相当大区别（p = 0.106）。对2个logHR值的规范大意开展伪加权最少确定Pearson相关系数， 由logHR估算的3种结果有极相当大正相关：PFI和OS相关系数0.96（95%置信区数间[CI]：0.77–0.99），PFI和DSS为 0.95（95%置信区数间：0.76–0.99），OS和DSS为0.90（95%置信区数间：0.61–0.98）。这些相关功能性潜在拥护药理学非常早用PFI，后期用OS和DSS来作站起。

除了导入原子信息，还尝试新方法首次外科手术后无病症状与非无病症状是否显现出不同的上新意以外事件。TCGA-CDR之同一时数间29类肺肺癌的资讯用于补救该疑虑，划定症状从病因到完成首治并达到无病精神状态非常少存活3个翌年。以LUSC为同上，有289同上无病症状和41同上长期非无病症状，NTE赴援共有21.8%和68.2%。用Cox百分比几赴援回归数学原理，发掘出在非无病症状之同一时数间NTE几赴援相当大高于无病症状（HR = 6.68，95% CI = 4.25–10.51，FDR调整q值＜0.05）。在另以外21种肺肺癌子类之同一时数间也有类似结果（表格4）。余下7种之同一时数间尚未检视到这些区别。我们也在评估是否每个数学原理都保证百分比几赴援论点，其之同一时数间有两个不符合，均无需研究课题时数间延迟时数间无论如何及多常量数学原理来寻找或许。

表格4 非无病与无病症状NTE发展对比

TCGA从当今世界数百个换乘站搜罗病同上，为补救药理学信息不同换乘站数间的可比功能性，均需考虑信息非常最简单功能性、和症状不同之处等。对每种功能性疾病而言，我们对比了同一时数间两名透过病同上数最多的组织举例来说换乘站（TSS）与所有其它TSS的同种功能性疾病及4个结果站起（表格5）。

表格5 对来自同一时数间两位TSS的每个肺肺癌子类研究课题结果开展相比较

对于GBM等极强摧残功能性的，同一时数间两位TSS（#1和#2）的发病一些人与其它TSS相比类似的有OS、PFI和DSS，因意以外事件过于少难以新方法不延揽DFI来作站起。BRCA等较很低摧残功能性，强力延揽适用PFI和DFI，但促请果断用OS或DSS评估。TSS #1的药理学信息产生不过于好的OS和DSS，但尚未检视到PFI区别；另以外，微小上TSS#1有非常好的DFI结果，均显现出3同上 DFI意以外事件。这种表格里不一的震荡断定该换乘站的结果信息均需有利于评估。另一相比之下，TSS #2的4个站起结果与其它地方保持一致。

这个最简单的结果相比较断定，当从特定结果新方法整体TCGA的药理学信息时，均无需考虑TSS的具体的资讯。由于年龄、应于/AO及外科手术等因素所受到影响不同TSS患病一些人的站起结果，TSS可以不作为这些和不完全药理学注释等其它尚未测量区别的替代。

潜在的常是因素所、竞争结果的

几赴援及数学原理论点

对药理学求生站起新方法来说，促请适用所妥善处理的全部药理学信息。但相比原子/原核生物信息的导入新方法，要注意两个相比之下。首先，延揽登载意见基于基线求生数学原理，以原子病毒功能性不作假设因子划分抽取集，有也许破坏结果人口统计的相当大功能性区别。因此，从互相关联的TCGA原子信息或病毒功能性TCGA-CDR结果信息之同一时数间结论的结论均需在单独的信息库之同一时数间有利于猜测。

第二，我们促请均适用原发的原子信息，因为症状初诊时，不可忽视时数间延迟时数间的资讯等反之亦然的药理学信息已搜罗相比较非常最简单。皮肤胃肺癌（SKCM）在TCGA子类之同一时数间非常特殊，470同上之同一时数间均103同上原发，其余296同上为原发大面积平滑肌结集之同一时数间于，68同上用户端集之同一时数间于。这与大多搜罗到集之同一时数间于刺毛的其它TCGA肺肺癌子类连在一起鲜明对比。SKCM集之同一时数间于刺毛大多具有反之亦然的原发，而其它TCGA肺肺癌子类尽管大多有集之同一时数间于刺毛，但都具有反之亦然的原发抽取。因此，对于SKCM结果的相关功能性，促请只适用有限数量的原发病同上，尽管SCKM平滑肌结集之同一时数间于的III期病同上可不作为单独总括开展研究课题。

在适用上新导入的TCGA-CDR信息库时，还均无需注意：潜在混淆因素所、竞争结果的几赴援及数学原理论点。

常是因素所

常是因素所不存在但被忽略在数学原理之以外时，偏差也许高估或很低估想像。如在乳腺肺癌的族群区别研究课题之同一时数间，白人与黑人症状密切关系不存在不可忽视的基因表格达区别，然而根据原子病毒功能性开展调整后，这种区别相当大减少甚至不复存在。治果也是潜在的常是因素所，当的资讯可利用时应适当考虑调整。外科手术尚未知时，年龄、诊治医院及病因年份等规范外科手术不作为替代的资讯能减少部分大意差。对这相比之下的决策建模，鼓励适用标志物病因研究课题促请报告（REMARK）。

竞争结果的几赴援

测定DSS、DFI和PFI站起时，要对尚未经历不可忽视意以外事件且无病的生还症状开展送审。在这种情况下，如果论点症状尚未其它他杀，那她/他最终仍也许临死前于肺肺癌指征。然而，在估算外科手术等假设因子对继发功能性肺肺癌或心血管功能性疾病等非百分比肺肺癌生还几赴援的假设能力时，该论点非常可取。

数学原理论点

系统设计Cox百分比几赴援（PH）数学原理需检验PH论点。除少数近来以外，大多数数学原理都保证Cox PH论点，但均需有利于探索这些个案以找出违背论点的或许，从而对HR来作出非常准确的估算。尽管早就为清理信息和补救疑虑付出了巨大努力工作，但仍不存在不可忽视的适用容许，访问TCGA药理学信息都需察觉到这些容许。

首先，TCGA主要是为原子研究课题设计，最初病同上选取来自多个机构具有合适库存组织的尚未外科手术原发病同上，因此这些病同上不连在一起连续功能性。此以外，对于每种不同子类/研究课题，随访信息尚未并存搜罗。同时，药理学信息搜罗的一些规则在过去不得不随着时数间延迟时数间的推移而忽略。TCGA - CDR不包含肺肺癌外科手术史，并非所有病同上都被注释。因此，新方法特定子类或病毒功能性的外科手术背景高于各地区功能性泛肺癌新方法。当症状开展具体外科手术时，受益能用DFI和PFI站起必要新方法。

其次，TCGA抽取药理学随访根据当地诊所的时数间延迟时数间表格，也许为功能性疾病或特定部位的患和病人不可忽视生命精神状态的记录，因此尚未TCGA指定的药理学随访计划，均给出概念设计主要强调的原子不同之处。

最终，几乎所有TCGA获的抽取和原核生物及原子信息来自上新诊症状原发的单个腌渍，由此产生的原核生物和原子信息不必在室内空数间或时数间延迟时数间任何相比之下确实逃逸代表格另一症状结果常量的异质功能性。该疑虑不是TCGA近似于的，任何静态原发功能性研究课题都不存在。

展望

这项工不作是有史以来第一次非常进一步种有系统妥善处理TCGA泛肺癌药理学资料。由此产生的TCGA-CDR的结果站起与单独非TCGA研究课题结果保持一致，说明该森林资源在空同一时数间为数的药理学尺度上透过了生物观测上新视角。也要察觉到TCGA-CDR的内在适用局限功能性及关键功能性指导和延揽登载意见。早就非常均均只是，人类功能性疾病尚未来会大为数的原子研究课题需种有系统搜罗药理学病理、外科手术和转归意以外事件信息，以坚持次于规范的药理学研究课题。尽管有其局限功能性，TCGA-CDR透过了规范化信息库，以及清晰的4个药理学结果站起导出，并补救了质量疑虑，从而在泛肺癌和幼体水平上开展转化研究课题。尚未来会信息研究课题的融合将大大提高结果密切关系的可比功能性，非常好地理解和拥护重复。

参考资料

An Integrated TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource to Drive High-Quality Survival Outcome Analytics